了解容积动力学

了解容积动力学

河北衡医院重症医学科

张建军译，王金荣校

摘要

输液水容积的分布和清除动力学，可以用容积动力学来研究。该方法是药物药代动力学的一种改进，在具有可扩张性的双室模型中，使用血红蛋白和尿液排泄的重复测量作为输入变量。研究表明，晶体液有一个分布相，输液持续期血容积扩张率可达输液量的50-60%，而输液结束后30min内，血浆容积扩张率降至15%-20%。少量晶体几乎不会分布到间质，而快速输液往往会导致水肿。全身麻醉过程中，由于血管扩张导致动脉压降低，液体清除非常缓慢，受出血的影响较小。生理盐水的半衰期是林格液的2倍。清醒男性比清醒女性清除慢，红细胞增高和血小板数增高会延缓分布和再分布。儿童的清除速度快于成人。葡萄糖液和林格液的血容积扩张能力相似，但葡萄糖的扩容维持时间较短。输液前和输液过程中，尿液浓缩会减缓晶体液的清除。胶体液没有分布相，血管内半衰期持续2-3h——至少对于羟乙基淀粉是这样的，能够降低随后输入晶体带来的影响。内皮多糖包被破坏是否导致分布加速，尚未被证实。

编辑述评

在这篇关于血管内流体力学的叙述性综述中，提出并解释了围手术期的理论和公认的实践观点，并对未来该领域的研究方向进行了展望。

容积动力学是针对输液的药代动力学，描述输入的液体是如何分布和清除的。容积动力学模拟尚未进行的输液结果，为在一定范围内研究基本流体生理学提供了可能，优势是它能够分析动态事件，这是放射性示踪剂技术难以企及的。

稀释概念

药代动力学使用数学拟合动力学模型，重复测量药物血浆浓度，能够更好的符合身体生理学。输液缺乏一个容易掌握的浓度概念，因为输的液几乎都是水组成的。血浆中含水80%，其余几乎全是血红蛋白(Hb)。因此，在基线(图1A)和输液期间(图1B)，血液水分和Hb浓度之间存在很强的反比关系。Hb分子代谢周期缓慢，不发生毛细血管渗漏，是反映水容积动力学的合适指标。在容积动力学分析中使用Hb的稀释度作为输入变量，可以得到有关输入水的容积动力学信息。相比之下，循环中血的容积并不重要。

动力学模型

容积动力学的检测对象是一道“墙”，这道墙将两个水容积分隔开，一个水容积在输液部位迅速达到平衡(静脉血)，另一较远部位的水容积，平衡速度较慢。为此，在(通常)由两个容积腔室组成的动力学模型中，将连续测量的血液Hb浓度和尿液排泄量作为输入变量。清除模型和微常数模型均被采用(图1C)。在这两种模型中，液体先被输入中心空间（Vc），分布和再分布到外周空间（Vt）。清除发生在中心空间。传统药代动力学与容积动力学的主要区别在于Vc和Vt可扩张。事实上，它们的扩张发挥了最重要的临床治疗作用。清除模型得出的结果总结于10年前。因此，本综述的重点是微常数模型产生的结果。

生理相关因素

对于药代动力学分析的生理学解释，人们常常会提出警告，但容积动力学无疑会诱使读者用生理学进行解释。Vc的大小通常非常接近血浆容积，正如人体测量方法所表明的那样，而人体测量又是基于放射性示踪剂的测量。速率常数κ12乘以Vc在任何时间的扩张，可以表示为水的毛细血管渗漏。速率常数κ21代表再分布，实际上产生的流量值，与经胸导管直接测量的淋巴流量非常吻合(图2)。除了尿液排泄外，第二种排泄功能在统计上通常是合理的，这代表了过滤后的液体在实验期间不会回到循环中。该流量符号为κb。

群体动力学分析

现代形式的药代动力学，意味着一系列实验不是一个接一个地分析，而是在一次运行中分析。首先获得基本(固定)参数的平均值，然后搜索在数学上可能影响这些估计值的个体特定因素。此过程允许更精确地预测输入参数。药物研究中最常研究的协变量是年龄、性别和体重。在麻醉中，动脉压也是一个重要的协变量。

报告结果

容积动力学分析的结果可以用几种方式来说明。最佳参数估计值可与置信区间一起报告，帮助读者比较不同研究之间的结果(表1)。然而，固定参数和协变量的组合效应很难被读者理解。相反，一个好的办法是通过比较相关情况，以图形的方式展示，或者通过绘制参数估计图，或者通过模拟输液。

第一个选项，绘制参数估计值，如图3所示。箱式图显示了对8例妊娠期轻至中度中毒妇女，注入晶体液的群体动力学分析的参数估计；并且与正常妊娠孕8周的对照组进行比较。中毒与清除较快(较高的k10)和再分布严重延迟(k21较低)相关，这两者都会减少血浆容积(VC较小)。

这种参数估计的组合结果，与中毒后低血容量和外周水肿的临床表现非常一致。它还为计算机模拟不同的输液结果提供了一条途径，而现实中不能执行。图4给出了这种模拟的例子，它说明了平均动脉压和年龄，对78名麻醉患者晶体液动力学的影响。

晶体液

已有大约60项研究报告了容积动力学分析。下面是关于等渗晶体液最重要结果的总结。

容积分布输注10-25mL/kg超过30min可使整个血浆容积增加，但间质液体空间仅能扩张2/3。因此，间质扩张部分是血浆容积的两倍。该比值由K12/K21表示，其值接近2(表1)。相比之下，示踪剂分子在整个间质空间中没有明显的容积平衡。

分布相分布半衰期约为8min，这意味着分布需要30min才能完成。只要输注是持续的，临床医生就会利用血浆容积扩张的“波”，使晶体液成为比通常认为的更好的急性扩容液体(图5)。短时间内输液后分布相更为明显，这意味着在出血未控制的情况下，单次大剂量输液可能导致再次出血。

小容积在意识清醒的人中输注小剂量液体，如15-30min输注2-5mL/kg，排泄迅速，分布很少。因此，可有效扩张血浆容积(图6)。原因可能是增加的滤过压不足以扩张凝胶状的间质。

快速输液高速输液(40-50mL/min)与再分布变慢(K21较低)相关；因此，它们有导致组织水肿的固有倾向。原因可能是淋巴流速不够大，不足以完全补偿毛细血管液体滤过。

麻醉过程中清除缓慢在清醒志愿者中晶体液半衰期为20-50min，男性志愿者的半衰期通常更长。根据尿的产生速率，全麻期间清除时间大约延长10倍。主要原因应该是平均动脉压下降所致。用去氧肾上腺素刺激α-1受体和用艾司洛尔阻断β-1受体，可使外科手术中尿排泄量增加3倍，但仍远不及清醒状态下的清除效果。患者术后处理输入液体的能力似乎更好。

麻醉开始时分布缓慢硬膜外、腰麻和全麻诱导过程中，输液会引起血液过度稀释，这与动脉压下降有很强相关性。相比之下，不会诱发低血压的腰麻呈正常分布轮廓。当平均动脉压在基线以下20mmHg时，Vc和Vt之间的液体转移甚至停止。动脉压降低可能会减少毛细血管液体滤过，直到建立新的Starling平衡。

出血失血至接近昏迷状态后，输液清除速率降低50%，而分布功能仅受轻微影响。由于出血，过多输液不会在血管内滞留，这意味存在低血容量复现的风险。低血压性出血的容积动力学尚不清楚，但尚未发表的猪实验表明，也会发生低血容量复现。因此，出血时人体对输液的处理方式，与血管扩张引起低血容量的处理方式有很大不同。血管扩张的影响，似乎超过出血对流体动力学的影响。

生理盐水乳酸林格液和醋酸林格液之间的动力学没有差别，但0.9%生理盐水的半衰期几乎是林格液的两倍。因此，0.9%生理盐水的血浆扩容效应(+10%)略强于林格液。然而尿排泄率的差异，只在输液前有尿液浓缩的受试者中才明显，这是肾脏液体潴留的表现。

年龄在麻醉诱导前，体重15kg的儿童，每公斤体重排泄乳酸林格液的速度，是成人的数倍。一般说来，随着年龄的增长，晶体液的排出速度会减慢(图4),但是将65岁以下与65岁以上进行比较时，硬膜外麻醉和全麻诱导过程中的动力学没有差异。

性别当输液浓度为mL/kg时，男性的血浆扩容效应略大于女性；这是由于排泄速度较慢(半衰期38minvs.24min)。因为女性在基线(VC)时的血浆容积较低，Nyberg等人最近发现，0.9%生理盐水对女性血浆的稀释作用高于男性。这些差异是否与月经周期有关，尚不清楚。

血液成分红细胞和血小板计数在正常范围的上限，与分布延迟和再分布有关。随着时间的推移，主要是周围空间扩容的效应更大，而对中心空间的影响较小。白细胞计数在正常范围上限确实会改变流体动力学。在白血病中发现的极端值，还没有研究过。

术后从全麻中苏醒，与动脉压和尿液排泄增加有关。血容积在30min内减少10%。在动力学方面，K12明显下降，而K21和K10增加，后者增加了10倍，接近清醒状态的正常值。

术后4h利尿剂对林格液的反应甚至高于术前，该反应不受术中给予晶体液的量的影响，但如果在手术期间也给予羟乙基淀粉，则可能会进一步增强该反应。尽管胶体会在术中及术后不久促进利尿，但一旦胶体被排泄/代谢，尿液排泄量可能会在术后第1天降低。

其他液体

胶体液5%白蛋白和羟乙基淀粉(万汶)的扩容效果，几乎与输注的容积相同。这些胶体没有分布相，半衰期约为2h。在志愿者中有轻微脱水作用，在手术过程中的动力学研究并不多，但是与晶体液观察到的结果相似，它们的转化率急剧下降似乎不太可能，因为它们在血管内的持久性，主要是由输入的大分子物质的毛细血管渗漏来解释的。

葡萄糖溶液普通的5%的葡萄糖和2.5%的葡萄糖加上电解质的扩容效果与乳酸林格液相似，然而，由于葡萄糖进入人体后被细胞吸收，输注后扩容效果消失的很快，这种吸收通过渗透作用携带水分。在手术过程中，由于胰岛素抵抗，这种吸收发生得更慢，使2.5%的葡萄糖成为更有效的血浆容积扩张剂，由于葡萄糖转换率的提高，2.5%葡萄糖来扩容在术后阶段的效果是中等的。

高渗溶液在志愿者中，相对于0.9%生理盐水，高渗(7.5%)盐水能使血浆容积扩大4.0倍。在绵羊身上的实验表明，细胞内液体分布到血浆需要大约15min才能完成，而且清除取决于钠的排泄效能。6%右旋糖酐70中加入高渗(7.5)盐水，来代替0.9%生理盐水，随时间推移其扩容效应增加7.2倍。

计算机模拟和动物实验表明，用于防止出血时，右旋糖酐中的高渗盐水推荐剂量(4mL/kg)过大，容易出现血容量过多，几乎所有出血未控制的动物都会再次出血。以1mL/kg的剂量输注5min可获得最佳存活时间。

强效扩容液输注20%白蛋白进行复苏，血浆容积增加相当于3倍的输入量，然而血浆容积只扩大2倍，因为部分复苏液会受到尿液排泄的影响。尽管存在争议，但传统观点认为非循环液体的补充来源于间质。最大血容积扩张出现在输液结束后20-30min，在志愿者和接受大手术的患者中，半衰期都很长(在6-10h之间)。

其他

相互作用如果在羟乙基淀粉（万汶）之后注入晶体液，晶体液会迅速外渗，对血容积扩充影响很小。晶体液的清除非常缓慢，这与淀粉引起血浆胶体渗透压增加有关。透过毛细管壁渗漏的胶体大分子的亲水性，可能是导致清除缓慢的原因。

弹丸式与持续输注持续输注时效果总是比大剂量快速输注好。这是分布函数和清除函数的指数特性的结果，几乎所有的生物过程都是如此(图6).

脱水如果志愿者用速尿脱水，或者病人有浓缩尿作为肾脏液体潴留证据，那么晶体液的排出速度就会减慢。在老年人中，如果在输液开始前有尿液浓缩(尿渗透压mosmol/kg)，则血浆容积扩张更明显。

休克状态脓毒症绵羊、经尿道电切综合征的猪和妊娠中毒成人(图3)都是独特的，因为它们有同样的特征，就是再分布停止(K21低或负)。因此，很少有滤过的液体返回到血浆中，从而促进外周水肿、低血容量和低心输出量。在脓毒症中，清除率也很低。

多糖包被内皮细胞多糖包被层的降解，促使输入的液体经毛细血管渗漏增加，这可以通过增加的K12来表明。在胆囊炎或阑尾炎手术，或在大手术中用20%白蛋白的患者中，这种降解不可能通过容积动力学来证明，主要是因为降解产物的血浆浓度升高幅度非常小。

“第三间隙”的丢失15年前，在绵羊身上进行的2项研究发现，尿液排泄与模型预测的液体排出之间存在差异，研究人员将渗出过度归因于异氟醚麻醉。在异氟醚和异丙酚麻醉期间，外科病人也发现了类似的渗出。

群体动力学方法的较大稳定性，使得常规估计kb成为可能，kb描述的是一级动力学而不是零级动力学过程。在志愿者中，kb的值似乎是k10的1/5-1/3，而在全身麻醉中，kb的值与k10相似，甚至更高。这种现象认为是缘于滤过液体与循环血浆不平衡。

模型假设

在清除模型中，液体流动由Vc和Vt中的容积扩张来控制。清除模型输出取决于体型大小。Vc是一个关键参数，代表血浆容积。

在微常数模型中，流量由受Vc和Vt的水容积稀释差异来控制。液体分布仅由微常数(k12、k21、k10和kb)给出，这些常数与体形大小和输入容积无关。因此，即使所有关于血浆稀释的数据都乘以一个固定值，计算出的液体分布也将是相同的。只有Vc会改变，因为这个参数是稀释和容积之间的转换因子。Vc仍可能解释为代表血浆容积，并且只有Vc依赖于体型大小。

这两种动力学模型都不依赖于血容积，并且可以展示比循环血容积大得多的液体分布。原因是血红蛋白的变化是由输入液体的分布决定的，而不是血红蛋白含量的分布决定的。然而，该模型对实验过程中Hb量的变化很敏感，因此，建议对手术(如果有的话)以及采血造成的失血进行纠正。与血浆和红细胞之间的运输时间差异无关，只要在实验过程中保持稳定，血管床之间血红蛋白含量的变化会影响Vc，但不会影响液体分布。

临床意义

1.这种分布能力给予晶体出乎意料的急性扩容效果。缺点是，单次大量输入会由于出现扩容效应高峰，液体超负荷诱发激素反应，在出血未控制的情况下导致再次出血。

2.麻醉诱导低血压，晶体液是一种特别有效的血浆扩容剂(高达%)，直至建立新的Starling平衡，这可能需要20-30分钟。

3.晶体液用于治疗失血性低血容量时，会出现效果反弹，应采取逐步降低输液速率的方法处理。

4.全麻期间尿液排泄障碍，尿量无法作为液体超负荷的衡量标准。相反，尿液流速反映动脉压、儿茶酚胺类型和患者年龄。

5.手术中清除缓慢，严重损害身体处理液体超负荷的能力，强调这种情况下补液时正确计时的重要性。

6.晶体液的动力学是对环境敏感的。除了上述情况外，晶体的流通还受性别、年龄和葡萄糖含量的影响。等渗盐水半衰期是醋酸林格和乳酸林格的两倍，但在扩容方面的差异是有限的(图7A)。

7.胶体液无分布相，但在血管内持续半衰期为2~3小时；20%的白蛋白时间可能更长。

8.晶体和胶体之间的效应差异并非一个固定值，而是随时间变化的，差值通常为1:2，在晶体分布相的差值为1:3(图7B)。8-10小时后，晶体液和胶体液的效应没有差别(图7C)。

9.等渗葡萄糖溶液具有与电解质晶体液相似的血浆扩容效应，但消退更快。

10.成人术中最广泛推荐的静脉补液方案是输注3-5mL/kg/h的林格氏液。该方案可将血容积增加-mL，并且在之前必须先快速输注-mL，以实现稳定的扩容效应(图8)。

结论

容积动力学主要分析输入体内的液体容积。与同位素方法相比，动力学方法提供了液体在(通常)两个腔室之间分布的时间进程信息，推测血浆和组织间隙的液体容积。容积动力学主要用于研究志愿者和手术过程中的晶体，而对胶体的研究较少。容积动力学研究中的几个发现，提高了我们对输液进入人体的影响和生理作用的认识。

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